Nature Genetics：结肠癌治疗新突破！胎儿基因程序如何让癌细胞“返老还童”耐药?

来源：生物探索 2025-02-14 10:57

通过构建基因工程小鼠模型，研究者观察到癌细胞在LGR5+干细胞态与OnF状态之间形成了连续的"表型谱"（phenotypic spectrum）。

在与结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的抗争中，研究人员发现了一个令人困惑的现象：即便精准清除表面标志物LGR5+的癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs），肿瘤仍会死灰复燃。2月10日Nature Genetics的研究报道“Oncofetal reprogramming drives phenotypic plasticity in WNT-dependent colorectal cancer”，突破性研究揭开了这个谜团——癌细胞具有惊人的"双重身份"转换能力。

研究团队通过单细胞测序技术发现，正常肠道干细胞（intestinal stem cells, ISCs）在癌变过程中会经历"返老还童"式的重编程，进入一种胎儿发育期的特殊状态（oncofetal state, OnF）。这种OnF细胞不仅保留部分干细胞特性，还获得类似胚胎发育早期的可塑性。数据显示，在携带APC基因突变的早期腺瘤中，约15%的癌细胞已具备OnF特征，而发展到晚期腺癌时，这个比例飙升至44%。

更惊人的是，这些细胞并非简单的"非此即彼"。通过构建基因工程小鼠模型，研究者观察到癌细胞在LGR5+干细胞态与OnF状态之间形成了连续的"表型谱"（phenotypic spectrum）。就像变色龙根据环境改变肤色，癌细胞也能在两种状态间自由切换，这种动态平衡成为治疗失败的关键因素。

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APC基因失活：打开潘多拉魔盒的钥匙

作为结直肠癌最常见的驱动突变，APC基因功能丧失（loss of function, LoF）被证实是启动细胞重编程的"总开关"。研究显示，APC失活会引发连锁反应：

1. WNT信号通路失控：正常情况下的"刹车"失效，导致干细胞过度增殖

2. RXR受体失调：调控细胞分化的"守门人"失职，表观遗传约束被打破

3. 染色质重塑：全基因组范围内3,421个区域可及性改变

这种基因层面的剧变使细胞获得"时空穿越"能力。通过比对人类胎儿肠道与肿瘤组织的基因表达谱，研究者发现晚期肿瘤中，原本属于结肠后段的细胞身份逐渐丢失，反而激活了胃部（平均上调2.3倍）和食道（1.8倍）等前肠特征。这种"身份混乱"（lineage infidelity）让癌细胞获得更强的环境适应能力。

YAP与AP-1：细胞可塑性的幕后推手

在分子机制层面，研究团队锁定了两个关键调控因子：

YAP信号：作为Hippo通路的下游效应器，持续激活导致胎儿基因程序重启

AP-1转录因子：促进炎症反应相关基因表达，驱动细胞身份转换

通过染色质可及性分析（ATAC-seq），研究人员发现APC突变后，YAP结合位点的开放度增加1.7倍，而AP-1靶向区域在肿瘤进展中进一步扩大2.4倍。这种"双引擎驱动"模式解释了一个关键现象：在药物压力下，癌细胞会通过增强AP-1活性（实验显示提高83%）主动向OnF状态倾斜，形成治疗耐受的"安全岛"。

RXR受体：维持正常秩序的守门人

研究发现，视黄醇X受体（retinoid X receptor, RXR）在正常细胞中扮演着"维稳者"角色。在健康肠道中，RXR通过与维生素D受体（VDR）、法尼醇X受体（FXR）等形成复合物，维持细胞分化程序。但在APC突变后：

RXRa表达量下降62%

其结合位点的可及性减少54%

下游分化基因（如CDX2）活性被抑制

通过药物阻断RXR的实验显示，正常类器官在72小时内就会启动OnF程序，形态上出现类似胎儿肠道的球状结构。这提示RXR系统的崩溃是癌细胞获得可塑性的关键转折点。

治疗困境：标准疗法为何频频失效？

面对临床常用的FOLFIRI方案（5-氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙），研究揭示了令人震惊的耐药机制：

LGR5+细胞敏感：治疗3天后，该类细胞减少67%

OnF细胞顽固：纯OnF细胞存活率保持82%以上

混合态细胞异军突起：占比从治疗前的7%激增至43%

单细胞多组学分析显示，存活的癌细胞中AP-1靶基因（如FOSL1、JUNB）表达上调3.1-5.8倍，而WNT通路相关基因（LEF1、AXIN2）下调2.3-4.5倍。这种分子层面的"改旗易帜"使肿瘤在打击下快速重组，犹如军事上的"化整为零"战术。